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C. 医薬保健学域・研究域／医・薬学部／医学系研究科

c10. 学術雑誌掲載論文（医・保健）

2．査読済論文（薬）

Permalink : http://hdl.handle.net/2297/6677

Evaluation of approach to predict the contribution of multiple cytochrome P450s in drug metabolism using relative activity factor: Effects of the differences in expression levels of NADPH-cytochrome P450 reductase and cytochrome b5 in the expression system and the differences in the marker activities 利用統計を見る

File / Name	License
PH-PR-NAKAJIMA-M-952.pdf
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アイテムタイプ	学術雑誌論文 / Journal Article
言語	英語
キーワード	Cytochrome P450, Expression system, Human liver microsomes, Prediction, RAF
著者	Nakajima Miki ( 科研費研究者番号: 70266162 , 金沢大学研究者情報: 70266162 , 研究者番号: 70266162 ) Tane Kazuhiro Nakamura Sumika Shimada Noriaki Yamazaki Hiroshi Yokoi Tsuyoshi ( 研究者番号: 70135226 )
提供者所属	金沢大学大学院医学系研究科機能分子医薬学金沢大学薬学部
雑誌名	Journal of Pharmaceutical Sciences
巻	91
号	4
ページ	952 - 963
発行年	2002-01-01
ISSN	0022-3549
DOI	https://doi.org/10.1002/jps.10091
出版者	Wiley-Liss
抄録	The concept of relative activity factor (RAF) to extrapolate data obtained with recombinant cytochrome P450(CYP)s to human liver microsomes has been proposed. To evaluate the approach to predict the contribution of multiple CYPs using RAF, we investigated the effects of the differences in the expression levels of NADPH- cytochrome P450 reductase (OR) and cytochrome b5 (b5) in recombinant CYPs from baculovirus-infected insect cells and the differences in the marker activities. Because we previously clarified that azelastine, an antiallergy and antiasthmatic drug, is N-demethylated by CYP1A2, CYP2D6, and CYP3A4 in humans, the reaction was used as a model. For calculation of RAF, three lots of recombinant CYP1A2, CYP2D6, and CYP3A4 from baculovirus-infected insect cells with different expression levels of OR and b5 were used. The OR/CYP ratios for recombinant CYP1A2, CYP2D6, and CYP3A4 were 3.9-4.8, 5.1-8.7, and 8.0-11.3, respectively. The b5/CYP ratio for recombinant CYP3A4 was 2.1-18.7. As marker activities, ethoxyresorufin O-deethylation and phenacetin O-deethylation for CYP1A2, bufuralol 1′-hydroxylation and debrisoquin 4-hydroxylation for CYP2D6, testosterone 6β-hydroxylation and midazolam 1′-hydroxylation for CYP3A4 were compared. Our results indicated that the differences in the expression levels of OR and b5 coexpressed in baculovirus-infected insect cells would not be a critical factor for the quantitative prediction using RAF. In addition, we confirmed that differences in the marker activities did not significantly affect the calculation of RAF values, when the marker activities are specific for a certain CYP isoform. It was suggested that the RAF approach using recombinant CYPs from baculovirus-infected insect cells coexpressing OR (and b5 if required) could be valuable for the prediction of the contribution of each CYP in drug metabolism. © 2002 Wiley-Liss, Inc.
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