がんの悪性進展において、がん特有の代謝調節の存在やその重要性が示されてきた。しかし、代謝調節がいかにがんの未分化性・悪性形質と連関しているのか、その詳細は不明である。本研究において、申請者は、細胞内カルシウムのホメオスタシスとミトコンドリアの機能を傷害し、エネルギー生産を抑制する化合物は膠芽腫細胞に対し細胞毒性を示し、その効果はオートファジーの阻害によって増強されることを明らかにした。これらの結果から、オートファジー代謝調節の阻害とカルシウムホメオスタシスの撹乱化合物の組み合わせは、膠芽腫の抑制に効果的であることが明らかになった。
Metabolism change plays a critical role in tumor progression and malignancy, but how regulation of metabolism contributes to cancer cells' responses to chemotherapeutics remains to be fully elucidated. In this study, we showed that compounds, which mobilize intracellular calcium, impair mitochondrial functions and reduce cellular ATP levels, were enhanced the glioma-suppressive efficacy by autophagy inhibition. Furthermore, using a patient-derived xenograft model, we demonstrated that chloroquine, a pharmacological autophagy inhibitor, dramatically enhanced the glioma-suppressive efficacy of compounds selected in this study. These results suggested that inhibition of autophagic metabolic regulation makes glioma cells susceptible to disturbance of calcium homeostasis. Our findings propose a novel therapeutic strategy in which calcium-mobilizing compounds are combined with autophagy inhibitors to treat glioma patients.
エネルギー調節と未分化性制御の協調的相互関係の分子基盤
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CA-PR-KOBAYASHI-M-kaken 2020-8p.pdf
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