@techreport{oai:kanazawa-u.repo.nii.ac.jp:00043007,
 month = {Mar},
 note = {本研究においては薬物の消化管吸収性促進を目的とし、小腸上皮細胞に備わるトランスポーターならびに膜動輸送機構に関する研究を行った。その結果、モノカルボン酸輸送については、アニオン交換輸送体として働く分子的実体の一つとしてAE2やMCT1が安息香酸やサリチル酸などのモノカルボン酸系化合物の消化管吸収に働いていることがわかった。即ち、pH依存的なモノカルボン酸輸送系としてMCT1やAE2が重要な役割を果たしていることが示唆され、モノカルボン酸系化合物の小腸上皮細胞膜輸送におけるトランスポーターの重要性が明らかとなった。一方、ペプチドトランスポーターPepT1については抗ウイルス薬アシクロビルのバリンエステル体がその基質となることを明らかにした。本結果はPepT1の基質認識に対してペプチド結合が必須でないことを示す新しいPepT1の機能特性を提示するものである。また、パーキンソン病治療薬L-dopaのペプチド誘導体を合成し、その吸収性促進効果について検討を行った結果、L-dopaがアミノ酸輸送系を介して吸収されるよりも誘導体がペプチド輸送系を介して膜透過されるほうがより高い吸収性が期待できることが示された。以上の成果は、PepT1の機能ならびに経口デリバリーへの応用性について新たな知見を与えるものである。さらに分子サイズの大きなペプチドの経口デリバリー法の樹立を目的とし、小腸における吸着介在型エンドサイトーシス機構について検討をした。その結果、小腸には塩基性ペプチドを幅広く取り込むエンドサイトーシス機構が備わっていることを明らかにできた。以上、本研究成果は、消化管に備わるトランスポーターあるいは膜動輸送機構が薬物の消化管吸収に機能することを実証するものであり、またそのような膜輸送機構が薬物の消化管吸収性を制御する手法として有用であることを示すものである。, In the present study, identification and functional significance of intestinal transporters in the drug absorption were studied. The obtained results are as follows :
1. Monocarboxylic acids have been thought to be absorbed by passive diffusion mechanism according to pH-partition theory. However, in the present study, two transporters that are present at the intestinal epithelial cells and accept monocarboxylic acids as the substrates were identified. MCT1 is a proton-cotransporter for monocarboxylic acids such as lactic acid and pyruvic acid. However, when MCT1 was stably transfected to MDA-MB231 cells, it exhibited transport activity for acidic drugs such as benzoic acid and salicylic acid In addition, anion antiporter AE2 also transported such monocarboxylic acids. Furthermore, immunohistochemical analysis demonstrated the presence of MCT1 at the brush-border membrane as well as basolateral membrane. These results suggest that monocarboxylic acid drugs are absorbed via specific trans porters and will be useful for the enhancement of intestinal absorption of acidic drugs by utilization of these transporters.
2. Peptide transporter, PepT1 is present at the brush-border membrane of intestinal epithelial cells and mediates absorption of various di- and tri-peptides in a pH-dependent manner. L-dopa, which has low bioavailability, was derivated to dipeptide and the mechanism of intestinal absorption was examined. L-dopa-L-phe, a peptide-derivative of L-dopa, showed significantly higher permeability than that of L-dopa across the intestinal epithelial monolayers and the permeability was significantly decreased in the presence of high concentration of native dipeptides. So, peptide-derivation is expected to be useful for the increased intestinal absorption by utilizing peptide transporter PepT1.
These lines of studies provide new insight of the significance of membrane transporters and new strategy to control intestinal absorption of drugs by utilizing the transporters in the intestinal epithelial cells., 研究課題/領域番号:10557214, 研究期間(年度):1998-1999, 出典：「小腸上皮トランスポーター遺伝子発現系による経口薬物スクリーニングシステムの開発」研究成果報告書　課題番号10557214
  (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）)
　　　本文データは著者版報告書より作成},
 title = {小腸上皮トランスポーター遺伝子発現系による経口薬物スクリーニングシステムの開発},
 year = {2000}
}