We demonstrate that FRS2β an adaptor protein expressed in a small subset of epithelial cells, triggers the pro-inflammatory changes that induce stroma in premalignant mammary tissues and is responsible for the disease onset. FRS2β-deficiency in a mouse mammary tumor virus (MMTV)-ErbB2 mice markedly attenuated tumorigenesis. Importantly, tumor cells derived from MMTV-ErbB2 mice failed to generate tumors when grafted in the FRS2β-deficient premalignant tissues. We found co-localization of FRS2β and the NEMO subunit of the IκB kinase (IKK) complex in early endosomes led to activation of nuclear factor-κB (NFκB) a master regulator of inflammation. Human breast cancer tissues that express higher levels of FRS2β contain more stroma. The elucidation of the FRS2β-NFκB axis uncovers a hitherto unknown molecular link between the pro-inflammatory changes and the disease onset.
乳腺のごく少数の細胞に細胞内シグナル分子FRS2βが発現していることを見出した。乳腺特異的に細胞膜受容体型チロシンキナーゼHER2/ErbB2を過剰発現することで自然発症する乳がんモデルマウスMMTV-ErbB2を用いて超早期がんの乳腺微小環境を調べた結果、FRS2βは細胞内の小胞上で炎症性マスターレギュレーター転写因子NFκBを強く活性化することが分かった。NFκBは炎症性サイトカインを産生そこへ間質細胞や免疫細胞が引き寄せられることが分かった。乳がん発症にはFRS2βによって整えられる乳腺微小環境が極めて重要であることが明らかとなり超早期微小環境の実態を紐解く成果が得られた。
がん予防を目指した超早期がん幹細胞ニッチの分子機構の解明
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CA-PR-GOTO-N-kaken 2022-18p.pdf
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